作者：王宝成 教授 济南军区总医院来源：肿瘤资讯
目前临床抗肿瘤治疗过程中，无论是全身化疗、局部放射治疗、手术或是姑息治疗，常常可见到胸腺肽类药物的身影。实际上目前市面上胸腺肽类药物有多种，如胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽，但不同胸腺肽类药物带来的临床效果差异颇大。那么同样是胸腺肽类药物，这样的差异是如何产生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽这几类产品该如何区分，临床应用时又该如何选择?就此，肿瘤资讯采访了CSCO免疫专委会主委，免疫学专家王宝成教授，为我们全面阐述胸腺肽类药物的来源、差异及临床使用情况。
王宝成教授
济南军区总医院副院长济南军区肿瘤学研究所所长中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会主任委员全军肿瘤专业委员会副主委中央军委保健委员会会诊专家山东医师协会副会长山东省肿瘤专业委员会副主任委员济南军区肿瘤学专业委员会主任委员《中华消化病与影像杂志》主编《中国肿瘤生物治疗杂志》、《临床肿瘤学杂志》等编委第二军医大学、山东大学博士研究生导师
近些年肿瘤免疫治疗的发展可谓如火如荼，在您的倡导下，非特异性免疫治疗药物也逐步回到大家的视野中。作为其中之一的胸腺肽类药物，常见的有哪几种类型?他们之间是否存在什么联系?在临床疗效、副反应方面又有什么样的差异呢?
王宝成教授：首先我们了解一下胸腺肽类药物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而来，胸腺对于哺乳动物的免疫功能、发育至关重要，特别是细胞免疫，T淋巴细胞的分化、成熟往往在抗肿瘤、抗病毒免疫过程当中起到关键的作用。胸腺在胎儿阶段开始迅速生长，直到性成熟阶段，达到高峰，之后开始脂肪化、萎缩、甚至钙化，因此老年人胸腺的功能明显减退，这也是老年人和青少年恶性肿瘤的发病率相差甚远的主要原因之一。
上世纪40年代，人类成功将胸腺肽从大型哺乳动物体内提取分离出来，胸腺肽的种属差异较小，因此动物体中粗提到的胸腺肽在临床上也有一定的作用。但粗提胸腺肽是一种混合物，成分未明，作用机制不清，因此在临床上应用时还是有一定的限制。随着科技进步，60年代，科学家发现了胸腺中真正发挥免疫功能的物质，称为胸腺肽组分5(简称TF5)，在此基础上进一步分离纯化了两类物质，一类是胸腺生成素II，另一类是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一个5个氨基酸组成的小肽段，这一片段结构清楚，制成的药物称为胸腺五肽。胸腺肽α1的化学结构和空间结构明确(由28个氨基酸组成)，市场上与人体胸腺肽α1完全一致的药物称为胸腺法新。目前临床常见的胸腺肽类药物就是这三种——胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽。
刚刚您提到的几种胸腺肽类制剂，名称相似，但本质完全不同，听起来很容易混淆。作为与人体天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新，可否请您谈谈它在临床上的应用历史，以及目前临床治疗中的应用情况
王宝成教授：胸腺肽α1，是从前面提到的胸腺肽组分5(简称TF5)中提取纯化出来的，由28个氨基酸组成。胸腺法新的商品名叫日达仙，是一种化学合成药物，与人体天然的胸腺肽α1在化学结构和空间结构均一致，从而保证了其生物活性与人体天然胸腺肽α1完全一致。也就是说，胸腺法新可以在T细胞的形成，包括从干细胞转化为T细胞，T细胞的进一步分化成熟，到成熟后发挥抗病毒、抗肿瘤活性，这整个过程中发挥作用。同时，它还具有免疫调节作用，因此，胸腺法新是目前临床中应用最广泛、依据最强的药品。
此外，刚刚提到的胸腺五肽为代表的药物，是与胸腺法新完全不同的。它是从胸腺生成素II的一个短肽人工合成而来，结构清晰，作用与胸腺生成素基本一致，也就是说，对胸腺的成熟可以发挥作用，但是对T细胞的各个阶段是否能发挥作用，缺乏进一步的了解。在临床应用方面，虽然也应用在抗病毒、抗感染、抗肿瘤等方面，但其实胸腺五肽和胸腺法新的作用机制、作用强度、用法都完全不同。这些不同，希望大家都需要有一个正确的理解。
在最新版的国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》中明确提出胸腺法新是免疫治疗药物之一，而没有提及其它胸腺肽类制剂， 您如何看待这一差别?如何看待胸腺法新的未来应用?
王宝成教授：2017年国家卫计委原发性肝癌诊疗规范只列了胸腺法新，没有提及其它胸腺肽类药物。其实早在2011年，当时的国家卫生部出版的肝癌诊疗规范中，也提到了胸腺法新这个药物在肝癌诊疗中的作用。究其原因，主要有以下几点：首先，国家卫计委肝癌诊疗规范委员会，是由国家最权威的一批专家组成，入选的每一句话都需要大量依据，胸腺肽a1，也就是胸腺法新，结构清楚、作用明确，目前已被较多高级别临床研究结果证实，它完全符合具有大规模的高等级的循证医学证据的要求。而其它胸腺肽类药物，尽管临床上也具备一定的抗病毒、抗肿瘤作用，但缺乏有力的临床研究结果支持。其二，胸腺法新在作用机制、作用原理和临床作用特点上，都展现出与其它胸腺肽类的不同。胸腺法新的半衰期将近2小时，每周2-3次的使用即可保障所需的血药浓度，而胸腺五肽半衰期只有40多秒，临床上需要每天给药都不一定能保证所需的血药浓度。因此之所以胸腺法新在指南中出现而其它的未出现，卫计委是考核了作用机制、临床数据等方方面面后，将其列入的。其实，胸腺法新也被多个抗感染、淋巴瘤诊疗等方面的指南和共识列入，在此就不再赘述。
在您临床诊治的肿瘤病例中,是否有特别有意义的胸腺肽类药物使用病例可以分享一下?
王宝成教授：我确实有很多年的应用经验，其中有两个印象比较深刻的病例和大家分享。一个是从基层医院转过来的晚期原发性肝癌患者。该患者失去手术指征，并在基层医院开始口服索拉菲尼靶向治疗。然而，治疗一段时间后，患者的肝功能、乙肝病毒的拷贝数以及肝癌的状况，都出现了明显的恶化，因而转到我们医院。入院后我们就给这个患者请了消化科以及传染病专家会诊，考虑原因是抗肿瘤治疗导致乙肝病毒的激活，肝炎爆发且药物毒副反应出现，促使肝癌进展。我们给予了抗病毒治疗，包括干扰素、核苷类药物—拉米夫定，结果效果一般。进一步会诊后，联合应用了胸腺法新治疗。一段时间以后，患者病情很快控制。而且我们感到比较欣慰的是这个患者一直比较好的生存了一年多。从这例患者治疗中我们发现，原发性肝癌的抗病毒和抗肿瘤治疗中，联合胸腺法新治疗效果会更加好。
第二个病例是一位老年肝癌患者，也是晚期原发性肝癌，患者不能耐受靶向药物的毒副反应，比如皮疹、高血压等，故而停止抗肿瘤治疗。很快病情进展，我们联合大剂量的胸腺法新(1.6毫克，每周注射三次，甚至四次，基本上隔日一次注射)，经过半年多的治疗，病情控制，患者总生存期达到了三年。因此，在合适的时机，选择合适的病人，选取合适的药物，可以让患者最大获益。
胸腺法新是一个拥有几十年历史的老药，但临床上应用我们持续关注。其实胸腺法新的免疫调节作用，还有很多可以深挖的方面。从原理上来说，胸腺法新全程参与T细胞的生长、分化、成熟、以及调节，同时还可以促进MHC的表达，促进T细胞对肿瘤细胞的识别，促进抗原提成作用。这些方面，都是目前最火热的免疫检查点抑制剂以及细胞免疫过继治疗(CAR-T)非常需要补充的方面。我们发现，免疫检查点抑制剂和细胞免疫过继治疗中，若没有相应的微环境，比如肿瘤处于免疫荒漠型的微环境中，没有相应的T细胞作基础，疗效也是不理想的。对于一些热肿瘤，也就是局部浸润了大量T细胞的肿瘤患者，使用了PD1/PDL1抑制剂，或者CTLA4抑制剂联合治疗，往往效果比较理想。而胸腺法新可通过促进T细胞的分化、成熟过程，促使它改变肿瘤微环境，进而提高上述免疫治疗的疗效。我们期待进一步的深入探讨，得到临床上的病例和数据。
